Farmakogenetik

“daha yüksek tedavi başarısı,
daha az yan etki”

Hastaların ilaç tedavisine yanıtı büyük değişkenlik gösterir, aynı tedavi bazı hastalarda toksisiteye sebep olurken veya bazılarında hiç etkinlik göstermezken, sadece bir kısmında istenilen etkiyi sağlayabilir. Klinik farmakolojinin başlıca hedeflerinden biri, bu değişkenlikten sorumlu olan ve ilaçların daha rasyonel klinik kullanımını sağlayabilecek süreçleri tam olarak tanımlamaktır. İlaç yanıtındaki bu farklılık, sistemik ilaç maruziyeti ve ilacın etki alanına taşınımını değiştiren; emilim, dağılım, metabolizma ve atılımındaki (farmakokinetik) kişilerarası değişkenlikten kaynaklanmaktadır. Buna ek olarak, hedef moleküller ve efektör moleküllerinde farklılıklar (farmakodinamik) da ilaç etkilerini değiştirebilir.

 

İlaçlar vücudumuzda nasıl çalışır?

Yaklaşık olarak  hastaların %7’sinin çeşitli ilaç yan etkileriyle karşılaşmakta olduğu, %0,4’ün ise bu etkilerle hayatını kaybettiği bilinmektedir. İlaç yan etkileri gelişmiş ülkelerde en sık ölüm nedenleri arasında beşinci sıradadır. Çoğu olguda bu tepkiler, kalıtsal genetik varyasyonlardan ya da bazı ilaçların birbirleriyle olan etkileşiminden kaynaklanır.

Bir ilaç ağız yoluyla veya diğer bir yolla vücuda girdikten sonra ilk olarak kan dolaşımına karışarak hedef organa ulaşır. Bir yandan da ilaç, bazı enzimler tarafından tanınır ve parçalanarak kan dolaşımından kaldırılır. Bunun için geçen süre ilacın etki süresidir ve süreç sonunda inaktive olan ilaç böbrekler yoluyla idrar ile atılır.

Uzun süreli tedavide bu süreler hesaplanarak  ilaçların düzenli aralıklarla alınması ve kan dolaşımında sürekli doğru miktarda bulunduğundan emin olunması gerekir. İlaç ancak bu şekilde her zaman doğru konsantrasyonunda kan dolaşımında kalır ve istenilen etkiyi gösterebilir.

Genetik farklılıklar ilacın yıkılımını ve atılımını etkiler

Maalesef, birçok insan bu süreçte çok önemli olan enzim üretici genlerinden birinde kusur taşımaktadır. İlaç yine kan dolaşımına girer ve etkisini gösterir ama enzimler tarafından parçalanmadıklarından dolayı kan dolaşımında çok daha fazla süre boyunca bulunmaya devam ederler.

Bu bir doz sonrası sadece ufak bir sorundur ama örneğin günde üç kez warfarin (Kumadin)  alan bir kişide, warfarin seviyeleri kademeli olarak artar ve bu durum ciddi / ölümcül yan etkilere yol açar. Warfarin antikoagulan olarak tedavi başında doğru kan seviyelerine ulaşır, ancak toplumun %20’sinde var olan bir genetik farklılık nedeniyle ilaç dozu ve uygulama sıklığının bu gendeki (VKORC) varyasyona göre ayarlanmasını zorunlu kılar. Aksi halde ilaç konsantrasyonu kontrolsüz kanamaya neden olma noktasına gelene kadar her uygulama ile sürekli olarak yükselmiş olur.

Öncül ilaçlar (pro-ilaç)

Bu ilaçlar inaktif şekilde alınır ve sadece vücuttaki enzimler sayesinde aktive olabilirler. Bu tarz ilaçlara örnek olarak meme kanseri tedavisi sonrası önleyici olarak kullanılan tamoxifen ve ağrı kesici ve sakinleştirici etkisi için kullanılan kodein verilebilir.

Bazı bireylerde ise enzimler spesifik öncül ilaçları etkisiz bir forma dönüştürürler ve ilacın olası yan etkiler dışında hiç bir etkisinin görülmemesine neden olurlar. Öncül ilaç kodein morfine dönüştürülerek etkisini gösterir. Kodeinin bu nedenle etki etmemesi durumunda alternatif bir ilaç kullanılarak istenen etki sağlanabilir ama benzeri durum tamoxifen için söz konusu olduğunda, ilaç etkisinin olmadığı ancak tümörün nüks etmesiyle birlikte yani çok geç kalınmış olarak farkedilebilir.

“Dozun kişiselleştirilmesi, her bir ilacın moleküler özelliklerine ve hastaların genetik özelliklerine bağlı olarak farklı yaklaşımlarla sağlanabilir.”

Farmakogenetik test

Bu test ile 22 genetik varyasyonun analizi ile yaklaşık 250 ilaç formülasyonuna ilişkin farmakodinamik ve farmakokinetik özellikler rapor edilmektedir.

Bu varyasyonlara göre kişiler :

  • ULTRA HIZLI METABOLİZE EDİCİLER= Bu gruptaki ilaçlara yönelik enzimler çok aktiftir ve ilacın hızla dönüştürüp vücuttan atılmasını sağlarlar.
  • KAPSAMLI METABOLİZE EDİCİLER= Enzimler fonksiyoneldir ve tam olarak istenilen etkiyi sağlarlar
  • ORTA DERECE METABOLİZE EDİCİLER= Enzimler belli ilaçların daha yavaş atılmasına sebep olacak şekilde inaktif ve ya düşük seviyede aktif durumdadır.
  • ZAYIF METABOLİZE EDİCİLER= Fonksiyonel enzim üretilemez ve bu nedenle ilaçların atılması düzgün olarak  gerçekleştirilemez.

şeklinde sınıflandırılırlar.

Bu raporda yer alan her ilaçla ilgili, beklenen etki süresi (yavaş-normal-hızlı), yan etki görülme yaygınlığı ile yıkılım ve atılım oranı görülebilmekte; buna göre doz ayarlaması yada alternatif ilaç seçimine karar verilebilmektedir.

Kaynaklar :

  • Bertina, R. M.; Koeleman, B. P. C.; Koster, T.; Rosendaal, F. R.; Dirven, R. J.; de Ronde, H.; van der Velden, P. A.; Reitsma, P. H. : Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C. Nature 369: 64-67, 1994. PubMed ID : 8164741
  • Ridker, P. M.; Miletich, J. P.; Stampfer, M. J.; Goldhaber, S. Z.; Lindpaintner, K.; Hennekens, C. H. : Factor V Leiden and risks of recurrent idiopathic venous thromboembolism. Circulation 92: 2800-2802, 1995. PubMed ID : 7586244
  • Encke, H.K. Bredding, Die venöse Thrombose- Prophylaxe und Therapie, 2000, S.45-49, S.150-158
  • Rosendaal FR, Koster T, Vanderroucke, JP, and others. High risk of thrombosis in patients homozygous for factor V Leiden (activated protein C resistance). Blood 1995; 85: 1504-8.
  • Juul, K.; Tybjaerg-Hansen, A.; Schnohr, P.; Nordestgaard, B. G. : Factor V Leiden and the risk for venous thromboembolism in the adult Danish population. Ann. Intern. Med. 140: 330-337, 2004. PubMed ID : 14996674
  • Braun, A.; Muller, B.; Rosche, A. A. : Population study of the G1691A mutation (R506Q, FV Leiden) in the human factor V gene that is associated with resistance to activated protein C. Hum. Genet. 97: 263-264, 1996. PubMed ID : 8566967
  • Gomes, M. P. V., Deitcher, S. R. (2004). Risk of Venous Thromboembolic Disease Associated With Hormonal Contraceptives and Hormone Replacement Therapy: A Clinical Review. Arch Intern Med 164: 1965-1976

 

Size Ulaşalım

Kişiye Özel Tıp Uygulamaları

Kişiye Özel Tıp Uygulamaları

Copyright © 2017 PerMed Özel Sağlık Hizmetleri Laboratuvar Ar-Ge San. ve Tic. A.Ş. Her hakkı saklıdır.

Ayazmadere Cad. Yeşilçimen Sok. No.7 Kat 1 Çevik İş Merkezi Fulya, Şişli